ELITE NETZWERK BAYERN

English  Sprachen Icon  |  Gebärdensprache  |  Leichte Sprache  |  Kontakt


Forschungsarbeit

Oberflächenmodifizierung mit zellspezifischen Integrinliganden

von Stefanie Neubauer (04.09.09)

Integrine sind Proteine, die auf Oberflächen von Zellen in Lebewesen vorkommen. Sie fungieren als Rezeptoren, welche für die Zell-Zell-Wechselwirkungen verantwortlich sind und diese regulieren. Dadurch werden Zellen verankert sowie Signale durch die Zellwand hindurch in beide Richtungen übertragen. Daher sind sie an vielen fundamentalen zellulären Prozessen, wie der Migration (Zellwanderung), Proliferation (Zellteilung), Differenzierung (Entwicklung von Zellen) und Apoptose (Zelltod) beteiligt. Integrine sind aus zwei Einheiten aufgebaut; einer α- und einer β-Untereinheit. In Säugetieren sind bisher 18 unterschiedliche α- und 8 β-Untereinheiten bekannt, die nichtkovalent verbunden, 24 verschiedene Integrinrezeptoren bilden können.

Die Bindung eines Liganden, so nennt man die an eine biologische Zielstruktur bindenden Moleküle, an diese Integrinrezeptoren erfolgt häufig über ein kleines Teilstück im Liganden, über die Aminosäuresequenz Arginin-Glycin-Asparaginsäure (RGD), die als Erkennungsmotiv dient. Die natürlichen Liganden verschiedener Integrine, die diese Sequenz enthalten, spielen eine wichtige Rolle in der Blutgerinnung, Thrombosebildung, bei Entzündungen und Wundheilung sowie der Angiogenese und Embryogenese.

Eine der vielversprechendsten Klassen von synthetisierten Integrinliganden stellen die nichtpeptidischen RGD-Analoga (Peptidomimetika) dar. Diese können die biologische Wirkung eines natürlichen Liganden auf Rezeptorebene imitieren oder blockieren. Sie sollten eine hohe Bindungsaffinität und eine gute Selektivität für die verschiedenen Subtypen der Integrine aufweisen.

Um diese Effekte optimal ausnutzen zu können, sollen bei uns entwickelte oder noch zu entwickelnde spezifische Integrinliganden mittels eines „Abstandhalters“ (Spacer) und eines Ankers funktionalisiert werden, um an verschiedene Oberflächen (Metalle, Polymere, Viruspartikel) binden zu können (s. Abb.1).

 

[Bildunterschrift / Subline]: Abb.1: Schematischer Aufbau eines funktionalisierten Integrinliganden zur Oberflächenbeschichtung.

Zu Beginn der Forschungsarbeit des internationalen Doktorandenkollegs CompInt werden spezifische und hoch selektive Integrinliganden, die nur an einen Integrinrezeptor binden, entwickelt. Dies soll zu einem besseren Verständnis der einzelnen Funktionen der verschiedenen Integrinuntereinheiten beitragen und dadurch einen gezielteren Einsatz in der medizinischen Forschung gewährleisten. Die Synthese einer solchen „Bibliothek“ von neuen Liganden geschieht durch die systematische Veränderung einzelner Molekülbereiche bereits bekannter aktiver und selektiver Integrinliganden (s. Abb.2) basierend auf Docking- und Modeling-Experimenten, sowie Untersuchungen zu Struktur-Aktivitäts-Beziehungen.

[Bildunterschrift / Subline]: Abb.2: Evaluierter Integrinligand mit markierten Molekülbereichen zur Modifizierung.

Nach der erfolgreichen Synthese der neuen Verbindungen und den biologischen Tests zur Bestimmung der Aktivitäten werden diese funktionalisierten, subtypspezifischen Integrinliganden zur Modifizierung von verschiedenen Oberflächen eingesetzt, um neue Möglichkeiten für zukünftige Anwendungen z.B. in der Implantatmedizin eröffnen.


Stefanie Neubauer
* 1982

Stationen
  • Okt. 2002 – Apr. 2007
  • Studiengang Chemie (Diplom), Technische Universität München
  • Mai 2007 – Nov. 2007
  • Diplomarbeit am Lehrstuhl für Organische Chemie II, Technische Universität München (Thema: Synthese von α5β1-Integrinliganden zu Markierungs- und Beschichtungszwecken)
  • seit Jan. 2008
  • Doktorarbeit am Lehrstuhl für Organische Chemie II, Technische Universität München (Thema: Synthese von hoch selektiven und aktiven Liganden zur Oberflächenmodifizierung)
  • seit Jan. 2009
  • Mitglied des Internationalen Doktorandenkollegs Materials Science of Complex Interfaces