ELITE NETZWERK BAYERN

English  Sprachen Icon  |  Gebärdensprache  |  Leichte Sprache  |  Kontakt


Forschungsarbeit

γ-Secretase modulators as potential therapeutics for Alzheimer's

disease

Von Dr. Amelie Ebke (23.09.2014)

Die Alzheimer-Krankheit ist die bedeutendste Demenzform und stellt neben dem individuellen Schicksalsschlag für jeden Betroffenen und dessen Familie auch eine große wirtschaftliche Belastung für die älter werdende Gesellschaft dar. Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es aber keine zugelassene Therapie, die den Krankheitsverlauf verlangsamen oder stoppen könnte. Die Suche nach Behandlungsansätzen konzentriert sich vor allem auf die für die Alzheimer-Krankheit charakteristischen Proteinablagerungen, die sogenannten Amyloidplaques, deren Bildung als ursächlich für die Entstehung der Erkrankung angesehen wird. Zentraler Bestandteil der Amyloidplaques ist ein kurzes Proteinfragment, das Aβ -Peptid.

Ebke: Fig. 1[Bildunterschrift / Subline]: Abb 1: Darstellung des zentralen Befunds aus der Doktorarbeit von Amelie Ebke: der molekulare Angriffspunkt der untersuchten 
γ-Sekretasemodulatoren. Diese binden an das N-terminale Fragment von Presenilin, der katalytischen Untereinheit der 
γ-Sekretase, und nicht an das Substrat.

Eine entscheidende Funktion bei der Freisetzung des Aβ -Peptids übernimmt die γ-Sekretase indem sie als molekulare Schere das Aβ -Peptid von einem Substratprotein abschneidet. Dies macht die γ-Sekretase zu einem attraktiven Ziel der Medikamentenentwicklung gegen die Alzheimer-Krankheit. Allerdings hat die vollständige Hemmung dieses Enzyms gravierende Nebenwirkungen, da es auch viele weitere Proteine spaltet und dadurch essentielle zelluläre Signalprozesse kontrolliert. Deshalb sind γ-Sekretaseinhibitoren für eine therapeutische Anwendung äußerst problematisch.

Im Rahmen ihrer Promotion untersuchte Amelie Ebke alternative potentielle Alzheimer-Therapeutika, sogenannte γ-Sekretasemodulatoren, mit dem Ziel deren Wirkungsweise und molekularen Angriffsziele aufzuklären. γ-Sekretasemodulatoren stellen einen bedeutenden Fortschritt zu γ-Sekretaseinhibitoren dar, da sie höchstwahrscheinlich mit weit weniger Nebenwirkungen behaftet sind. Modulatoren der γ-Sekretase hemmen die enzymatische Aktivität nicht, sondern verändern nur die Zusammensetzung der freigesetzten Aβ -Peptide, so dass deren Aggregationsneigung abnimmt, was eine reduzierte Plaquebildung zur Folge hat. Doch wie üben γ-Sekretasemodulatoren ihre Wirkung aus? Eine viel beachtete Veröffentlichung brachte mit dem Substrat als molekularen Angriffspunkt von γ-Sekretasemodulatoren einen unerwarteten und neuartigen Mechanismus ins Spiel. Jedoch waren diese γ-Sekretasemodulatoren wenig potent, und die Substratbindung wurde durch die Ergebnisse anderer Forschergruppen in Frage gestellt.

Im Laufe der Substanzentwicklung wurden γ-Sekretasemodulatoren neuer chemischer Strukturen gefunden, die aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit auf eine Anwendung im Patienten hoffen lassen. Im Rahmen einer Zusammenarbeit mit F. Hoffmann-La Roche Ltd. untersuchte Amelie Ebke die Wirkungsweise einer Gruppe solch neuer γ-Sekretasemodulatoren in Zellkultur sowie in biochemischen Enzymtests. Dabei waren die Substanzen in den untersuchten Systemen hochaktiv, außerdem konnte bestätigt werden, dass keine Hemmung des Enzyms wie bei klassischen γ-Sekretaseinhibitoren erfolgt.

Kann mit diesen potenteren Substanzen nun ebenfalls eine Bindung an das Substrat beobachtet werden? Zur eindeutigen Klärung des molekularen Angriffsziels dieser γ-Sekretasemodulatoren verwendete Amelie Ebke einen von F. Hoffmann-La Roche Ltd. zur Verfügung gestellten modifizierten γ-Sekretasemodulator, der sich mittels UV-Licht an Zielmoleküle stabil querverknüpfen lässt. Dabei stellte sich die katalytische Untereinheit der γ-Sekretase, nicht aber das Substrat als molekularer Angriffspunkt dieser Substanz heraus.

Mit den Ergebnissen aus ihrer Promotionsarbeit konnte Amelie Ebke einen wichtigen Beitrag zum Verständnis des Mechanismus der γ-Sekretasemodulation leisten. Außerdem kann die Kenntnis des molekularen Angriffspunkts der γ-Sekretasemodulatoren von F. Hoffmann-La Roche Ltd. dabei helfen, noch spezifischere und potentere Wirkstoffe zu entwickeln. Dies ist im Hinblick auf deren möglichen Einsatz als Therapie gegen die Alzheimer-Krankheit von großer Bedeutung.


Wissenschaftlicher Werdegang
  • 2003-2008
  • Diplomstudium der Biologie, LMU München
  • 2009-2010
  • Promotion am Lehrstuhl für Stoffwechselbiochemie, Adolf-Butenandt-Institut, LMU München
  • 2013
  • Postdoktorandin am Adolf-Butenandt-Institut, LMU München
  • seit 2013
  • Wissenschaftliche Mitarbeiterin, Fraunhofer-Institut für System- und Innovationsforschung, Karlsruhe

Scholarships and Awards
  • * Stipendium nach dem Bayerischen Begabtenförderungsgesetz (2002-2007)
  • * Preis für den besten Studentenvortrag beim 7. Fabisch Symposium für Krebsforschung und Molekulare Zellbiologie, Potsdam (2011)
  • * Mitglied des Doktorandenkollegs "Protein Dynamics in Health and Disease" des Elitenetzwerks Bayern (ENB) (2010-2012)
  • * Preis der gemeinnützigen Stiftung Empiris für eine Forschungsarbeit auf dem Gebiet der Gehirnkrankheiten, dotiert mit 10.000 CHF (2012)

Publikationen (Auszug)
  • * Kretner B, Fukumori A, Gutsmiedl A, et al.:. Attenuated Aβ42 responses to low potency γ-secretase modulators can be overcome for many pathogenic presenilin mutants by second-generation compounds. J Biol Chem 2011, 286(17): 15240-51.
  • * Ebke A, Luebbers T, Fukumori A, Shirotani K, Haass C, Baumann K, Steiner H. Novel γ- secretase enzyme modulators directly target presenilin protein. J Biol Chem 2011, 286(43): 37181-6.
  • * Winkler E, Kamp F, Scheuring J, Ebke A, Fukumori A, Steiner H. Generation of Alzheimer disease-associated Aβ42/43 by γ-secretase can directly be inhibited by modulation of membrane thickness. J Biol Chem 2012, 287(25): 21326-34.