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Forschungsarbeit

Das Disulfidbrücken-Transfer-System der Mitochondrien

Von Nikola Mesecke (15.10.2008)

In jeder Zelle laufen viele verschiedene Stoffwechselprozesse ab. Um einen parallelen Ablauf der verschiedenen Reaktionen zu ermöglichen, sind Zellen in weitere Kompartimente wie z. B. die Mitochondrien, das Zytosol und den Zellkern unterteilt. Mitochondrien sind essentielle Zellorganellen, ohne die menschliche Zellen nicht lebensfähig wären. Sie werden u.a. zum Energiegewinn in Form von ATP durch oxidative Phosphorylierung benötigt. Für die Biogenese funktioneller Mitochondrien müssen nahezu alle mitochondrialen Proteine aus dem Zytosol, ihrem Syntheseort, in die Organellen importiert werden. Meine Dissertation beschreibt die Entdeckung des Disulfidbrücken-Transfer-Systems der Mitochondrien, das einen neuartigen Mechanismus für den Import von mitochondrialen Proteinen aus dem Zytosol darstellt.

Beispiele für menschliche Proteine, die vom Disulfidbrücken-Transfer-System abhängig sind, konnten mit neurodegenerativen Erkrankungen, u.a. dem Mohr-Tranebjaerg-Syndrom (Tranebjaerg et al., 1995) und der Amyotrophen Lateralsklerose (Gurney et al., 1994) assoziiert werden. Ein grundlegendes Verständnis ihrer Biogenese ist daher notwendig, um in Zukunft die Ursachen der Erkrankungen auf molekularer Ebene zu verstehen und behandeln zu können.

Nahezu alle mitochondrialen Proteine sind im Zellkern kodiert und werden im Zytosol synthetisiert. Interessanterweise unterliegen Mitochondrien einer weiteren Subkompartimentierung, die diese Organellen in Außenmembran, Intermembranraum, Innenmembran und Matrix unterteilt. Die Translokasen, die den Import von Außenmembran-, Innenmembran- und Matrixproteinen katalysieren, sind relativ gut untersucht. Der Import von Proteinen des mitochondrialen Intermembranraums ist dagegen weniger gut verstanden. Bisher war nur eine einzige Komponente des Importweges löslicher Intermembranraumproteine, Mia40, identifiziert worden (Chacinska et al., 2004, Naoe et al., 2004 Terziyska et al., 2004). Im Rahmen meiner Arbeit konnte diesem System eine weitere Komponente, die Sulfhydryloxidase Erv1, zugeordnet und der Mechanismus dieses Prozesses weitgehend aufgeklärt werden: Oxidiertes Mia40 interagiert mit neu importierten Intermembranraumproteinen über Disulfidbrücken. Die Ausbildung dieser Disulfidbrücken ist essentiell für den Import der Proteine. Durch Isomerisierung überträgt Mia40 seine Disulfidbrücke auf das Substratprotein, was zur Reduktion von Mia40 und schließlich zur stabilen Faltung des Substratproteins führt. Erv1 katalysiert die Bildung von Disulfidbrücken de novo, interagiert direkt mit Mia40 und erhält es im oxidierten, importkompetenten Zustand. Auf diese Weise wird Mia40 immer wieder für weitere Importzyklen regeneriert.

Ein weiteres Protein, Hot13, konnte von uns mit dem mitochondrialen Disulfidbrücken-Transfer-System in Verbindung gebracht werden. Dabei handelt es sich um ein Zink-bindendes Protein des Intermembranraums. Zuvor wurde Hot13 als Assemblierungsfaktor für einige Substratproteine beschrieben. Vermutlich gelangen aber die Substratproteine selbst auch in Zink-gebundener Konformation in den Intermembranraum, wo sie bei ihrer Oxidation ein Zinkion auf Mia40 übertragen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte nachgewiesen werden, dass Hot13 die Oxidation von Mia40 durch die Übernahme des Zinkions aus der reduzierten Form unterstützt. Die Oxidation des metallfreien Mia40 wird so vereinfacht.

Der Zyklus des Disulfidbrücken-Transfer-Systems im Intermembranraum (IMS) der Mitochondrien[Bildunterschrift / Subline]: Abb.1 Der Zyklus des Disulfidbrücken-Transfer-Systems im Intermembranraum (IMS) der Mitochondrien; Quelle: Mesecke et al., 2008, EMBO Reports

Interessanterweise unterliegt der Transport in den Intermembranraum dem Prinzip der oxidativen Proteinfaltung. Dieses Prinzip findet man auch im Periplasma von Bakterien, dem Kompartiment, aus dem der Intermembranraum im Zuge der Evolution der Mitochondrien entstanden ist.


Nikola Mesecke
* 1978

Stationen
  • 1998-2002
  • Studium der Biologie an der Georg-August-Universität Göttingen mit den Schwerpunkten Biochemie (Hauptfach), organische Chemie, Mikrobiologie und Botanik
  • 2002-2003
  • Diplomarbeit an der Georg-August-Universität Göttingen im Institut für Biochemie der Pflanze mit dem Titel „Studien zu Metabolismus und Transport neuartiger Disaccharide in Datisca glomerata“
  • 2004
  • Beginn der Promotion an der LMU München am Institut für Physiologische Chemie am Lehrstuhl von Prof. Dr. Dr. Walter Neupert in der Arbeitsgruppe von Dr. Johannes Herrmann zu dem Thema „Das Disulfidbrücken-Transfer-System der Mitochondrien“
  • März 2008
  • Abschluss der Promotion mit der Promotionsprüfung. Seither als Postdoc direkt unter Prof. Dr. Dr. Walter Neupert am Institut für Physiologische Chemie

Veröffentlichungen
  • Aufsätze
  • Terziyska N, Lutz T, Kozany C, Mokranjac D, Mesecke N, Neupert W, Herrmann JM, Hell K (2005) Mia40, a novel factor for protein import into the intermembrane space of mitochondria is able to bind metal ions. FEBS letters 579: 179-184
  • Mesecke N, Terziyska N, Kozany C, Baumann F, Neupert W, Hell K, Herrmann JM (2005) A disulfide relay system in the intermembrane space of mitochondria that mediates protein import. Cell 121: 1059-1069
  • Bihlmaier K, Mesecke N, Terziyska N, Bien M, Hell K, Herrmann JM (2007) The disulfide relay system of mitochondria is connected to the respiratory chain. The Journal of cell biology 179: 389-395
  • Mesecke N et al. (2007) The Role of the Mia40-Erv1 Disulfide Relay System in Import and Folding of Proteins of the Intermembrane Space of Mitochondria, in The Enzymes, Vol 25; Molecular Machines Involved in Protein Transport across Cellular Membranes.
  • Bihlmaier K, Mesecke N, Kloeppel C, and Herrmann JM (2007) The disulfide relay of the intermembrane space of mitochondria: An oxygen-sensing system? Annals of the New York Academy of Sciences, (in press)
  • Mesecke N et al. (2008) Two Novel Monothiol Glutaredoxins from Saccharomyces cerevisiae Provide Further Insight into Iron-Sulfur Cluster Binding, Oligomerization, and Enzymatic Activity of Glutaredoxins.Biochemistry 47: 1452-1463
  • Mesecke N, Spang A, Deponte M, Herrmann JM (2008) A novel group of glutaredoxins in the cis-Golgi critical for oxidative stress resistance. Mol Biol Cell 19: 2673-2680
  • Mesecke N, Bihlmaier K, Grumbt B, Longen S, Terziyska N, Hell K, Herrmann JM (2008) The zinc-binding protein Hot13 promotes oxidation of the mitochondrial import receptor Mia40. EMBO Rep. [Epub ahead of print]

Stipendien und Auszeichnungen
  • April 2006 – März 2008
  • Stipendiatin der Bayerischen Eliteförderung
  • September 2008
  • Auszeichnung mit dem Kulturpreis Bayern der E.ON Bayern AG